Ce s-a aflat despre antiviralele remdesivir, monupiravir, ritonavir, folosite pentru tratarea COVID-19. Când și cum ar trebui administrate pentru a fi eficiente. Identificarea și tratarea COVID-19 non-severă la pacienții ne-spitalizați cu risc de COVID-19 severă a fost studiată de medici.
Odată cu apariția și extinderea la nivel mondial a variantei omicron CoV-2 a SARS CoV-2, COVID-19 continuă să reprezinte o povară semnificativă pentru sistemele de sănătate. S-a demonstrat că subtulpinile Omicron scapă anticorpilor neutralizanți monoclonali de neutralizare declanșați prin vaccinare și terapeutici, ceea ce duce la o evaziune imunitară eficientă și la un risc crescut de evoluție către o boală severă, în special în rândul pacienților cu răspunsuri suboptime la anticorpi în urma vaccinării sau a infecției.
Evoluția de la COVID-19 non-severă la o boală severă și critică este asociată cu mai mulți factori de risc - vârsta înaintată fiind un factor de risc vital asociat cu mortalitatea și gravitatea COVID-19. Comorbidități precum astmul, obezitatea, bolile pulmonare cronice, diabetul, bolile cerebrovasculare, bolile renale cronice, precum și cancerul sunt toate puternic asociate cu boala severă.
Alți factori considerați în mod obișnuit ca fiind legați de riscul de progresie includ statutul imunocompromis, fumatul și sarcina. La femeile gravide, factorii de risc suplimentari includ vârsta ≥30 de ani, supraponderabilitatea sau obezitatea și etnia mixtă.
Definițiile OMS privind gravitatea bolii pentru COVID-19
COVID-19 critic
- Necesită tratament de menținere a vieții
- Sindrom de detresă respiratorie acută
- Sepsis
- Șoc septic
- COVID-19 sever
- Saturația oxigenului <90% în aerul din cameră
- Semne de pneumonie
- Semne de detresă respiratorie severă
COVID-19 non-severă
- Absența semnelor de boală severă sau critică
Utilizarea anticorpilor monoclonali terapeutici pentru a reduce riscul de evoluție către boala severă este limitată, deoarece subtulpinile Omicron BA.2.12.1, BA.4 și BA.5 scapă tuturor anticorpilor monoclonali aprobați, cu excepția unuia.
Niciunul dintre principalele ghiduri internaționale nu recomandă utilizarea anticorpilor monoclonali la pacienții cu boală non-severă cu risc de evoluție către COVID-19 severă.
Prin urmare, utilizarea opțiunilor de tratament antiviral precoce pentru populațiile cu risc de COVID-19 severă are o importanță clinică esențială.
Agenți antivirali pentru tratarea pacienților infectați cu SARS CoV-2 cu boală neseveră cu risc de progresie
Trei opțiuni de tratament antiviral - nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir, și molnupiravir - reprezintă intervenții terapeutice timpurii pentru pacienții infectați cu SARS CoV-2 care nu necesită suport de oxigen și care prezintă risc de evoluție către COVID-19 severă.
Trebuie remarcat faptul că toate cele trei antivirale fac obiectul unei monitorizări suplimentare. Remdesivirul și molnupiravirul sunt analogi nucleozidici cu acțiune directă care inhibă ARN-polimeraza dependentă de ARN a coronavirusului (RdRp).
Nirmatrelvir acționează ca un inhibitor ireversibil al cistein proteazei Mpro a SARS-CoV-2 și este coformulat cu ritonavir, un inhibitor puternic al citocromului CYP 3A4 P450.
Deoarece aceste antivirale vizează genele care sunt conservate între variantele SARS-CoV-2, aceste terapii păstrează activitatea antivirală împotriva variantelor circulante actuale, inclusiv a subliniajelor omicron. Trei studii clinice randomizate (RCT) controlate cu placebo au evaluat siguranța și eficacitatea nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir și molnupiravir la pacienți nevaccinați ne-spitalizați cu infecție confirmată cu SARS-CoV-2 și cu cel puțin un factor de risc pentru progresia bolii, potrivit Medscape.
Un RCT dublu-orb de fază 2/3 (EPIC-HR) a investigat o cură de 5 zile de nirmatrelvir/ritonavir, administrată în termen de 5 zile de la debutul simptomelor.
Studiul a constatat că nirmatrelvir/ritonavir a redus incidența spitalizării sau a decesului până în ziua 28 comparativ cu placebo, 77% față de 6,31%), ceea ce se traduce printr-o reducere a riscului relativ de 87,8%.
Evenimentele adverse gastrointestinale, cum ar fi disgeuzia (5,6% față de 0,3%) și diareea (1,3% față de 1,6%) au fost mai frecvente cu nirmatrelvir/ritonavir decât cu placebo.
Studiul dublu-orb PINETREE din faza 3 a evaluat o cură de 3 zile de remdesivir administrată în termen de 7 zile de la debutul simptomelor Similar cu EPIC-HR, criteriul principal de evaluare a fost spitalizarea sau mortalitatea din toate cauzele până în ziua 28, care a fost de 0,7 % în grupul remdesivir comparativ cu 5,3 % în grupul placebo (raportul de risc (HR) 0,13, IC 95% 0,03 - 0,59), ceea ce se traduce printr-un risc de spitalizare sau de deces cu 87 % mai mic cu remdesivir comparativ cu placebo.
În rândul pacienților tratați cu remdesivir s-au înregistrat reduceri similare ale rapoartelor de risc pentru vârsta ≥60 de ani, sexul masculin sau comorbidități precum diabetul, obezitatea și hipertensiunea arterială. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că studiul PINETREE a fost efectuat înainte de apariția variantei delta și că în raportul studiului nu sunt furnizate date detaliate privind varianta delta. Cel mai frecvent eveniment advers în rândul pacienților cărora li s-a administrat remdesivir a fost greața, observată la 10,8% dintre pacienți.
Studiul de fază 3 dublu-orb MOVe-OUT a analizat o cură de 5 zile de molnupiravir, tratamentul fiind inițiat în termen de 5 zile de la debutul simptomelor.
Studiul a fost efectuat în contextul în care existau mai multe variante circulante de interes, inclusiv variante delta (58%), gama (11%) și mu (20%). Riscul de spitalizare sau de deces în ziua 29 a fost mai mic cu molnupiravir decât cu placebo (6,8% față de 9,7%; diferență -3,0 puncte procentuale, IC 95%, -5,9 până la -0,1).
Aceasta se traduce printr-o reducere de aproximativ 31% a ratei de spitalizare și de deces în ziua 29. Molnupiravirul a fost asociat cu un timp mai scurt de recuperare a anosmiei (HR 1,20, IC 95% 1,01 - 1,43) și a oboselii (HR 1,15, IC 95% 1,01 - 1,31).[15] Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu molnupiravirul au fost diareea (1,7%), greața (1,4%) și amețelile (1,0%).
Antiviralele, efect asupra COVID-19
PANORAMIC este un RCT de mare amploare (>25 000 de cazuri), multicentric, cu mai multe brațe, deschis, cu sediul în Marea Britanie, care înrolează participanți infectați cu CoV-2 din SARS care nu sunt spitalizați, cu vârsta ≥50 de ani (sau ≥ 18 ani cu comorbidități) și cu simptome care nu depășesc 5 zile.
Participanții sunt randomizați la îngrijire obișnuită sau îngrijire obișnuită plus un antiviral. Evaluarea nirmatrelvir/ritonavir este în curs de desfășurare; au fost raportate date privind molnupiravirul.
Eșantionul de persoane tratate cu molnupiravir a fost considerabil (12.821 de participanți; 12.962 au fost randomizați la îngrijirea obișnuită), majoritatea fiind înrolați în perioada de dominanță a variantei omicron (din decembrie 2021 până în aprilie 2022).
Studiul a fost efectuat într-o populație vaccinată în mod extensiv (cel puțin 99% dintre participanți au primit cel puțin o doză de vaccin). Din cauza potențialului mutagenetic și a genotoxicității, au fost excluse femeile însărcinate și participanții cu potențial fertil care nu au ales să utilizeze metode contraceptive eficiente.
Rata spitalizărilor și a deceselor a fost la fel de scăzută atât în cazul brațului tratat cu molnupiravir, cât și în cazul brațului care a primit doar îngrijire obișnuită (0,8% fiecare), însă molnupiravirul a fost asociat cu un timp mai scurt de recuperare - timp mediu de recuperare de 9 zile, interval interquartil (IQR) 5-23 de zile față de 15 (IQR 7-nu a fost atins).
Până în ziua 7, a existat, de asemenea, o proporție mai mare de eliminări ale CoV-2 din SARS (măsurate în tampoane nazofaringiene prelevate personal) în grupul tratat cu molnupiravir (21 %) față de tratamentul obișnuit (3 %).
Evenimente adverse grave au fost observate la 0. 4 % dintre participanții din ambele grupuri, însă 1,1 % dintre participanți s-au retras din studiu din cauza evenimentelor adverse.
Principalele rezultate ale studiului legate de utilizarea molnupiravirului au fost un timp de recuperare mai rapid, o autoevaluare mai mare a stării de bine, un timp mai scurt până la ameliorarea simptomelor, o frecvență mai mică a simptomelor moderate/grave (inclusiv tuse, dificultăți de respirație, oboseală, pierderea mirosului/tase), o implicare mai mică a resurselor medicale de asistență medicală primară, precum și o reducere a depistării virale și a încărcăturii virale.
Utilizarea nirmatrelvirului/ritonavirului într-un cadru ne-spitalicesc a fost analizată într-un studiu de cohortă observațional împerecheat în sudul Californiei, atunci când varianta Omicron a fost dominantă.
Studiul a inclus 4329 de pacienți tratați cu nirmatrelvir/ritonavir, împerecheați în ceea ce privește data testării, vârsta, sexul, cadrul de îngrijire, starea simptomelor și istoricul de vaccinare cu 20 980 de cazuri.
Populația inclusă a fost puternic vaccinată (93,3% dintre participanți cu cel puțin două și 78,1% cu cel puțin trei doze de vaccin). Tratamentul cu nirmatrelvir/ritonavir administrat în termen de 5 zile de la debutul simptomelor a fost asociat cu o eficacitate de 88,1% (95% CI 49,0 până la 97,5%) și 71,9% (95% CI 25,3 până la 90,0%) în prevenirea tuturor internărilor în spital pe parcursul a 15 și, respectiv, 30 de zile.
Mai mult, eficacitatea în prevenirea internărilor în spital asociate cu infecția respiratorie acută a fost de 88,3% (95% CI 12,9 până la 98,8%) și 87,3% (95% CI 18,3 până la 98,5%) pe parcursul a 15 și, respectiv, 30 de zile.
Este interesant faptul că o eficacitate ridicată în prevenirea spitalizării a fost observată și pentru tratamentul primit în orice moment în cursul infecției (deși numărul persoanelor care au inițiat tratamentul după 5 zile de la debutul simptomelor a fost scăzut) și a fost similar în toate straturile de vaccinare.
Efectul mai puțin pronunțat legat de prevenirea spitalizării pentru toate cauzele în perioada de observație mai lungă, de 30 de zile, poate fi legat de acumularea de spitalizări non-COVID-19 pe parcursul unor perioade de observație mai lungi. Acest studiu confirmă eficacitatea ridicată a nirmatrelvirului/ritonavirului în mediile reale ale persoanelor vaccinate în timpul răspândirii neamului omicron.
Mai multe studii din viața reală au confirmat în continuare beneficiul clinic al administrării de nirmatrelvir/ritonavir în timpul predominanței variantei omicron. Într-un studiu efectuat în Israel pe pacienți ≥65 de ani, utilizarea sa a fost asociată cu rate reduse de spitalizare.
De remarcat, nu s-a observat niciun beneficiu clar la pacienții cu vârste cuprinse între 40 și 64 de ani.[19] Beneficiul clinic legat de utilizarea antiviralelor orale (atât nirmatrelvir/ritonavir, cât și molnupiravir) a fost observat, de asemenea, în cohorte mari din Hong Kong.
Principalele recomandări internaționale de ghidare privind utilizarea terapiei antivirale
Ghidul OMS privind terapeutica și COVID-19 include toate cele trei tratamente antivirale ca opțiuni de tratament timpuriu pentru pacienții cu COVID-19 non-severă, cu cel mai mare risc de progresie către boala severă și spitalizare. Factorii de risc pentru progresia bolii sunt vârsta înaintată, imunosupresia și/sau bolile cronice, la care se adaugă lipsa vaccinării ca factor de risc suplimentar.
Există o preferință pentru nirmatrelvir/ritonavir (recomandare puternică de utilizare), cu recomandări condiționate pentru utilizarea molnupiravirului și a remdesivirului.
Cu toate acestea, ghidul recunoaște că alegerea medicamentului va depinde de aspecte practice, cum ar fi administrarea (de exemplu, remdesivirul este un medicament intravenos) și potențialele interacțiuni medicamentoase (DDI).
În mod optim, toți agenții ar trebui inițiați în intervalul de timp definit în cadrul studiilor (în termen de 5 zile de la debutul simptomelor pentru nirmatrelvir/ritonavir și molnupiravir, în termen de 7 zile pentru remdesivir).
OMS recomandă prudență pentru utilizarea nirmatrelvirului/ritonavirului în rândul femeilor însărcinate, copiilor și pacienților cu posibile interacțiuni medicamentoase. Având în vedere complexitatea administrării, utilizarea remdesivirului trebuie să se bazeze pe evaluarea riscurilor și beneficiilor.
Din cauza incertitudinii privind potențialul mutagenetic, molnupiravirul nu trebuie oferit femeilor însărcinate sau care alăptează sau copiilor, recomandându-se metode contraceptive pentru bărbați în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză.
Ghidul actualizat al Societății Europene de Microbiologie Clinică și Boli Infecțioase (ESCMID) privind tratamentul pacienților cu COVID-19 ușoară/moderată prezintă factorii de risc pentru progresia bolii și eșecul vaccinului.
Factorii de risc din ghidul ESCMID pentru progresia la COVID-19 severă
- Vârsta ≥60 de ani
- Indice de masă corporală >25 kg/m2
- Fumător
- Boală imunosupresivă, inclusiv HIV cu număr de celule CD4 <200 mm3 sau imunosupresie iatrogenă prelungită
- Boală pulmonară cronică
- Boală cardiovasculară cronică
- Boală cronică de rinichi
- Boala celulelor secerătoare
- Hipertensiune arterială
- Diabet
- Cancer
- Tulburări de neurodezvoltare
- Alte afecțiuni complexe din punct de vedere medical sau dependență tehnologică legată de medicină
Factorii de risc pentru eșecul vaccinului din Ghidul ESCMID
- Istoric incomplet al vaccinării
- Imunodeficiență primară moderată sau severă
- Infecție HIV avansată sau netratată
- Primirea unei terapii cu celule T cu receptor de antigen chimeric sau a unui transplant de celule hematopoietice în ultimii 2 ani
- Tratament activ pentru o tumoare solidă sau o afecțiune hematologică malignă
- Terapie imunosupresoare după un transplant de organe solide
- Tratament activ cu alte medicamente imunosupresoare sau imuno-modulatoare, de exemplu, corticosteroizi în doze mari (≥ 20 mg/zi prednison sau echivalent) și inhibitori ai factorului de necroză tumorală
Pentru pacienții cu risc de progresie, ghidul recomandă utilizarea nirmatrelvirului/ritonavirului și sugerează utilizarea molnupiravirului sau a remdesivirului (recomandări condiționate), pentru pacienții nevaccinați sau cu anticorpi RBD CoV-2 RBD ai SARS CoV-2 nedetectabili. Pentru toți agenții, timpul maxim de la debutul simptomelor până la inițierea tratamentului este același ca în studiile și în ghidul OMS.
Pentru pacienții vaccinați cu risc de eșec al vaccinului există recomandări condiționate pentru utilizarea nirmatrelvir/ritonavir, molnupiravir și remdesivir. Grupul de experți ESCMID a remarcat că nu există date suficiente pentru a informa recomandările privind utilizarea nirmatrelvir/ritonavir sau molnupiravir la populațiile complet vaccinate.
În cazul sarcinii, ghidul recomandă o analiză risc-beneficiu a nirmatrelvir/ritonavir datorită lipsei semnalului de toxicitate în testele pe animale și a experienței extinse legate de utilizarea sigură a ritonavirului în sarcină în rândul persoanelor care trăiesc cu HIV.
În mod similar, există o recomandare de evaluare a raportului risc-beneficiu pentru utilizarea remdesivirului, care a fost inițial asociat cu rate mai mari ale nașterii premature atunci când a fost utilizat din compasiune la femeile cu COVID-19 severă. Acest semnal nu a fost semnificativ într-un studiu ulterior, însă datele privind siguranța pentru primul trimestru de sarcină sunt limitate.
Trebuie remarcat faptul că toate ghidurile evidențiază aspecte legate de evaluarea agenților antivirali numai la pacienții nevaccinați și înainte de apariția variantei Omicron.
Când se administrează antiviralele
Datele din viața reală și recomandările de tratament indică faptul că fereastra pentru un tratament antiviral eficient pentru COVID-19 non-severă este scurtă; tratamentul trebuie inițiat în termen de 5 zile de la simptomele inițiale pentru tratamentul oral (nirmatrelvir/ritonavir și molnupriavir) și în termen de 7 zile pentru remdesivir.
Dacă se dorește extinderea administrării timpurii a tratamentului în medii non-spitalicești, trebuie să se realizeze o testare rapidă și o programare a pacienților pentru îngrijire. Identificarea pacienților cu potențial de risc este o provocare. Deși o analiză sistematică a identificat peste 200 de modele de prognostic, în prezent nu există instrumente validate de predicție a riscului pentru a sprijini procesul de luare a deciziilor clinice.
De asemenea, trebuie să se ia în considerare echitatea accesului la tratament pentru a evita disparitățile rasiale și între țări - accesul la tratament depinde însă în mare măsură de politicile naționale de finanțare a medicamentelor, care rămân inegale. Accesul la remdesivir în mediile nespitalicești este complicat și mai mult de administrarea intravenoasă, ceea ce ar necesita înființarea unor centre de perfuzie.
Întrucât terapiile antivirale sunt de cel mai mare beneficiu pentru pacienții în vârstă și pentru cei cu multimorbidități, luarea în considerare a DDI-urilor este de o importanță primordială. Molnupiravirul și remdesivirul nu prezintă un potențial major de DDI, însă stimularea nirmatrelvirului cu ritonavir duce la multiple interacțiuni, multe dintre acestea putând pune în pericol viața sau fi fatale, prin urmare, trebuie efectuată o revizuire amănunțită a terapiei concomitente, precum și a altor suplimente, inclusiv a celor pe bază de plante.
Aceste instrumente facilitează identificarea medicamentelor cu și fără interacțiuni relevante, inclusiv a agenților care pot fi retrași temporar în mediul clinic. Datele din viața reală sunt liniștitoare în contextul profilului de siguranță al tuturor celor trei opțiuni de tratament antiviral, utilizarea nirmatrelvirului/ritonavirului fiind contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică și renală severă și a remdesivirului contraindicată la pacienții cu eGFR <30 ml/min.
Pentru acești pacienți, molnupiravirul rămâne o opțiune atractivă. Luarea în considerare a potențialului fertil și sarcina influențează, de asemenea, în mod notabil alegerile de tratament. Nirmatrelvirul/ritonavirul și remdesivirul pot fi administrate după o analiză atentă a profilului risc-beneficiu. Potențialul mutagenetic incert al molnupiravirului face ca acesta să nu fie recomandat pentru acest grup.
Antiviralele, eficacitate pentru tratatrea COVID
Având în vedere peisajul în evoluție al variantelor CoV-2 ale SARS și pierderea eficacității anticorpilor monoclonali, agenții antivirali reprezintă o opțiune terapeutică esențială pentru utilizarea la pacienții cu COVID-19 non-severă care prezintă riscul de a dezvolta o boală severă. Datele din studiile clinice randomizate pe scară largă oferă o bază pentru recomandările clinice care, în general, favorizează utilizarea nirmatrelvirului/ritonavirului datorită eficacității sale în prevenirea spitalizărilor și a deceselor și a căii de administrare orală.
Utilizarea remdesivirului, în ciuda eficacității clinice considerabile, este practic limitată de calea de transmitere intravenoasă, în timp ce molnupiravirul este recomandat condiționat din cauza incertitudinii privind potențialele efecte nocive.
Datele din viața reală, în contextul variantei Omicron predominant circulante, indică beneficiul atât al nirmatrelvirului/ritonavirului, cât și al molnupiravirului în ceea ce privește reducerea riscului de progresie și revenirea mai rapidă la starea de sănătate și ameliorarea simptomelor.
La pacienții vârstnici cu comorbidități multiple și medicamente concomitente, DDI trebuie gestionate cu prudență, în special pentru nirmatrelvir/ritonavir, iar toate cele trei medicamente antivirale fac obiectul unei monitorizări suplimentare.
Fiți la curent cu ultimele noutăți. Urmăriți DCMedical și pe Google News
Te-a ajutat acest articol?
Urmărește pagina de Facebook DCMedical și pagina de Instagram DCMedical Doza de Sănătate și accesează mai mult conținut util pentru sănătatea ta, prevenția și tratarea bolilor, măsuri de prim ajutor și sfaturi utile de la medici și pacienți.
