Cancerul pancreatic este una dintre cele mai insidioase forme ale bolii. Potrivit statisticilor, în medie, doar 9% dintre pacienți sunt în viață la cinci ani de la diagnostic. Unul dintre motivele unui astfel de dezastru este că celulele canceroase pancreatice sunt capabile să iasă din tumori și să intre în fluxul sanguin foarte devreme, în evoluția bolii. Ast înseamnă că, până la descoperirea cancerului, acesta s-a răspândit deja. În mod paradoxal, tumorile pancreatice par să lipsească aproape total din vasele de sânge, ceea ce împiedică medicamentele pentru cancer să le ajungă și să le omoare și a încurcat oamenii de știință și clinicienii în încercarea de a înțelege cum evoluează boala.
Acum, un nou studiu al Institutului Harvard's Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Boston University, and the University of Pennsylvania a adus, în sfârșit, lumină asupra acestui mister. Folosind atât modele in vitro cât și in vivo de cancer pancreatic și vasculatură, s-a constatat că celulele tumorale invadează vasele de sânge din apropiere, distrug celulele endoteliale și înlocuiesc acele celule cu structuri căptușite de tumori. Acest proces pare a fi determinat de interacțiunea dintre receptorul de proteine ALK7 și proteina Activin în celulele canceroase pancreatice, indicând o posibilă țintă pentru tratamente viitoare. Cercetarea este publicată în Science Advances.
„Studiul nostru scoate la iveală importanța „salvării” vasculaturii înainte de tratarea cancerului pancreatic, deoarece această boală distruge în mod activ singura noastră cale pentru livrarea medicamentelor către tumorile metastatice”, a declarat primul co-autor Duc-Huy Nguyen, asociat postdoctoral la Weill Cornell Medicine, care a efectuat cercetarea la Universitatea din Pennsylvania. „Dacă am putea preveni ablația cancerului din endoteliul înconjurător prin dezvoltarea unui inhibitor specific căii ALK7-Activinei, am putea păstra vasele de sânge existente și livra medicamente pacienților pentru a micșora masa tumorii, ceea ce în prezent este imposibil de făcut.”
Tumori canceroase reproduse pentru studiu
Studiul interacțiunilor dintre cancerul pancreatic și vasele de sânge a fost dintotdeauna foarte dificil, deoarece ar necesita biopsii multiple ivazive de țesuturi de la pacienții umani cu cancer, iar imaginea bolii în timp în organele interne ale modelelor de șoareci vii este tehnic foarte dificilă. Cercetătorii au adoptat o abordare diferită prin utilizarea organelor pe cip: cipuri de plastic clare, flexibile, cu dimensiunea unui stick USB care conține canale microfluidice încorporate într-o matrice de colagen care poate fi căptușită cu celule vii menținute în viață printr-un flux constant de nutrienți bogată.
Pentru a reproduce o tumoră de cancer pancreatic, echipa a însămânțat un canal cu celule de cancer pancreatic de șoarece și un canal vecin cu celule endoteliale umane. Ei au observat că după aproximativ patru zile, celulele canceroase pancreatice au început să invadeze matricea de colagen către canalul vaselor de sânge și, în cele din urmă, s-au înfășurat în jurul canalului, s-au răspândit de-a lungul lungimii sale și în cele din urmă au invadat-o. În timpul procesului de invazie, celulele endoteliale aflate în contact direct cu celulele canceroase au suferit apoptoză (moartea celulelor), ceea ce a făcut ca un canal al vaselor de sânge să fie compus exclusiv din celule canceroase. Aceștia au văzut același model atunci când au folosit celule canceroase umane în cancerul de organ și pe modelele de șoareci vii cu cancer pancreatic, ceea ce sugerează că acest proces poate apărea și la om.
Cercetătorii au bănuit că mecanismul prin care celulele canceroase pancreatice care invadează celulele endoteliale aveau ceva de-a face cu calea de semnalizare TGF-β, o cascadă de interacțiuni moleculare care a fost implicată în mai multe tipuri de cancer. Au introdus un inhibitor TGF-β în modelul lor de cancer de organ pe chip timp de șapte zile și au văzut că ablația celulelor endoteliale a fost redusă semnificativ. Când celulele canceroase pancreatice au fost implantate la șoareci cărora li s-a administrat ulterior aceeași moleculă de inhibitor, tumorile lor au afișat o mi mare densitate a vaselor de sânge, confirmând că inhibitorul a redus și ablația in vivo.
Celulele canceroase, reduse printr-o modificare genetică
Pentru a aprofunda în continuare receptorii specifici TGF-β care au condus procesul de ablație, echipa a creat un dispozitiv de co-cultură în care au crescut celule pancreatice înconjurate de celule endoteliale, astfel încât să poată investiga exact ce se întâmplă la interfața dintre două tipuri de celule. Ei au identificat trei receptori candidați - ALK4, ALK5 și ALK7 - și au șters gena care codifică fiecare receptor, mai întâi în celulele endoteliale, apoi în celulele canceroase pancreatice. Ei au descoperit că numai prin ștergerea ALK7 din celulele canceroase ar putea reduce semnificativ ablația celulelor endoteliale și a încetinit creșterea celulelor canceroase.
Receptorul ALK7 are doi „parteneri de legătură” cunoscuți, proteinele Activina și Nodal, iar atunci când cercetătorii au expus celulele canceroase in vitro la compuși care inhibă fiecare partener, numai inhibitorul de activină a redus ablația endotelială, ceea ce sugerează că interacțiunea dintre ALK7 și Activină este o cauză majoră a creșterii cancerului pancreatic și al metastazelor. Acest lucru a fost confirmat suplimentar prin eliminarea expresiei ALK7 în celulele canceroase și apoi implantarea lor la șoareci, ceea ce a dus la creșterea mai lentă a tumorilor in vivo, cu o densitate mai mare a vaselor de sânge și mai puține celule endoteliale apoptotice.
„Studiul nostru a dezvăluit o perspectivă majoră asupra biologiei cancerului pancreatic, care ar putea fi folosit pentru a conduce dezvoltarea de noi tratamente, platforma noastră de cancer-pe-chip deschide o nouă ușă pentru a putea studia mai atent interacțiunile dintre sânge vase și alte tipuri de cancer, care ar putea fi extrem de utile pentru a elimina aceste interacțiuni importante, dar complexe", a declarat primul co-autor Esak (Isaac) Lee, doctor, care a fost un partener postdoctoral la Wyss Institute și Boston University atuni când a fost efectuată cercetarea și este acum profesor asistent la Universitatea Cornell.
Echipa încearcă în mod activ să dezvolte platforma lor pentru a înțelege în continuare interacțiunile celulare suplimentare în cancer, inclusiv între cancer și celulele imune și între cancer și celulele perivasculare care înconjoară și susțin vasele de sânge.
„Această utilizare a tehnologiei oferă o perspectivă cu totul nouă în ceea ce privește motivul pentru care cancerul pancreatic este o formă atât de malignă a acestei boli, precum și potențiale noi ținte moleculare care pot duce la o o clasă complet nouă de terapii anti-cancer, care acționează prin prevenirea colonizării celulelor canceroase a vaselor de sânge, mai degrabă decât vizând angiogeneza, celulele imune sau celulele canceroase în sine", a declarat directorul fondator al Institutului Wyss, Donald Ingber, docor în medicină.
Fiți la curent cu ultimele noutăți. Urmăriți DCMedical și pe Google News
Te-a ajutat acest articol?
Urmărește pagina de Facebook DCMedical și pagina de Instagram DCMedical Doza de Sănătate și accesează mai mult conținut util pentru sănătatea ta, prevenția și tratarea bolilor, măsuri de prim ajutor și sfaturi utile de la medici și pacienți.
