Sistemul imunitar este programat să scape corpul de viruși, ori bacterii periculoase, dar precizia lor nu este garantată. La milioane de persoane care suferă de boli autoimune, sistemul imunitar confundă celulele normale cu cele ale „invadatorilor”, determinând corpul să se angajeze într-un comportament auto-distructiv. Această clasă variată de afecțiuni, care include diabetul de tip I, lupusul și scleroza multiplă, pot fi foarte dificil de tratat, scrie medicalxpress.com.
Într-un nou raport publicat în Nature Communications, cercetătorii din laboratorul lui Thomas Tuschl descriu cum au dezvoltat molecule mici, care inhibă una dintre principalele enzime implicate în răspunsurile imune greșite. Această cercetare ar putea conduce la noi tratamente pentru persoanele cu afecțiuni autoimune și, într-un sens mai larg, aruncă o lumină nouă asupra cauzelor autoimunității.
Protecția celulară
La eucariote, ca și la oameni, ADN-ul se află în mod obișnuit într-un nucleu celular sau în alte organe sechestrate, cum ar fi mitocondriile. Deci, dacă ADN-ul se găsește în afara acestor compartimente - în citosolul celulei - sistemul imunitar intră în alertă ridicată, presupunând că materialul genetic s-a scurs dintr-o bacterie sau virus invadator.
În 2013, cercetătorii au descoperit o enzimă numită GMP-AMP sintază ciclică sau cGAS, care detectează și se leagă de ADN-ul citosolic pentru a iniția o reacție în lanț - o cascadă de evenimente de semnalizare celulară care conduce la activarea imunității și de obicei se termină cu distrugerea ADN, eliminând agenții patogeni.
Totuși, ADN-ul citosolic nu este întotdeauna un semn de infecție. Uneori este produsă de propriile celule ale corpului - și cGAS nu face diferența între ADN-ul infecțios și cel inofensiv. Enzima se va lega de un material genetic perfect inofensiv, determinând un răspuns imun chiar și în absența unui intrus. "Nu există specificitate, astfel încât, în plus față de detectarea ADN microbian străin, cGAS va simți, de asemenea, ADN-ul citosolic greșit făcut de gazdă", spune asociatul postdoctoral Lodoe Lama.
Încercări de blocare a cGAS
De la descoperirea cGAS, cercetătorii din laboratorul Tuschl au încercat să-i înțeleagă relevanța clinică potențială. Dacă tulburările autoimune sunt rezultatul unui sistem imun activat eronat, atunci probabil că ei cred că un inhibitor de cGAS ar putea fi utilizat pentru a trata aceste afecțiuni.
Noile molecule dezvoltate se leagă de un buzunar enzimatic cheie pentru inhibarea activității sale și, eventual, pentru a preveni răspunsurile autoimune.
Până în prezent nu există un compus puternic și specific de moleculă mică care să blocheze cGAS în celulele umane, deși cercetătorii au identificat anterior unul care poate face asta în celulele șoarecilor.
În speranța de a completa această diferență, echipa lui Tuschl a colaborat cu Centrul de Resurse de Înaltă Performanță și Spectroscopie al Rockefeller pentru a căuta într-o biblioteci de aproape 300.000 de molecule mici, căutând unul care să vizeze cGAS uman.
Construirea unui blocant
Prin căutarea lor, cercetătorii au identificat două molecule care au arătat o activitate împotriva CGAS, dar acest rezultat a fost doar începutul unui proces lung de dezvoltare a unui inhibitor care ar putea fi utilizate într-un cadru clinic.
Lucrând cu Institutul Tri-Institutional Therapeutics Discovery, cercetătorii au modificat una din schemele lor inițiale pentru a crea trei compuși care au blocat activitatea cGAS în celulele umane, făcându-le primele molecule cu această capacitate. Analiza ulterioară efectuată de cercetătorii de la Centrul de Cancer Memorial Sloan Kettering a arătat cum compușii inhibă cGAS prin introducerea într-un „buzunar„ al enzimei care este cheia activării sale.
Compușii sunt acum în continuare optimizați pentru utilizare potențială la pacienți, cu o concentrare inițială asupra tratamentului sindromului Aicardi-Goutières, o boală genetică rară. Persoanele cu această afecțiune acumulează ADN citosolic anormal care activează cGAS, ducând la probleme neurologice grave. Un medicament care blochează enzima ar avea, prin urmare, o valoare terapeutică extraordinară pentru cei cu boală, care deocamdată dispun de puține opțiuni de tratament.
Aceasta clasa de medicamente ar putea fi, de asemenea, folosite pentru a trata boli mai frecvente, cum ar fi lupus eritematos sistemic și, eventual, bolile neurodegenerative care includ boli inflamatorii, ori boala Parkinsons, spune Tuschl.
În plus, cercetătorii consideră că acești compuși ar putea servi drept instrumente practice de laborator. Oamenii de știință vor avea acum mijloace simple prin care să inhibe cGAS în celulele umane, spune Lama. „Și acest lucru ar putea fi extrem de util pentru studierea și înțelegerea mecanismelor care duc la răspunsuri autoimune."
Fiți la curent cu ultimele noutăți. Urmăriți DCMedical și pe Google News
Te-a ajutat acest articol?
Urmărește pagina de Facebook DCMedical și pagina de Instagram DCMedical Doza de Sănătate și accesează mai mult conținut util pentru sănătatea ta, prevenția și tratarea bolilor, măsuri de prim ajutor și sfaturi utile de la medici și pacienți.
