Alzheimer afectează milioane de vârstnici. Cercetătorii caută leacuri pentru a trata boala. S-au făcut descoperiri importante, dar până acum niciun medicament nu a avut efectul scontat.
Combinații promițătoare
Boala Alzheimer are un început lung și tăcut. Mai întâi, plăcile - aglomerări de proteine amiloide-β lipicioase - încep să se adune în creier. Acestea devin rapid înconjurate de celule imunitare numite microglia care încearcă, dar în cele din urmă nu reușesc, să le îndepărteze. Plăcile cresc în dimensiune și număr, dar trec neobservate ani, chiar decenii, până când determină o altă proteină - numită tau - să se acumuleze la niveluri toxice și să se răspândească în creier sub formă de încurcături.
Oamenii de știință încă lucrează la modul exact în care se produce acest lanț de evenimente, dar simptomele cognitive încep să apară abia atunci când este bine pus la punct. Severitatea simptomelor este corelată cu amploarea încurcăturilor tau.
Terapiile individuale care vizează tau nu au avut până acum rezultate bune în cadrul testelor. Dar oamenii de știință cred că medicamentele care distrug tau ar putea funcționa mai bine atunci când sunt asociate cu terapia anti-amiloidă.
”Știm că amiloidul conduce cumva la acumularea de tau patologic, care apoi se răspândește prin creier ca un foc de paie. Așa că noi credem că are sens să eliminăm substanța care alimentează flăcările, în timp ce încercăm să stingem focul încurcăturilor tau”, spune Randall Bateman, neurolog la Universitatea Washington din St. Louis, Missouri, potrivit Nature.
Bateman și colegii săi au început să planifice un astfel de studiu în 2015, dar a devenit fezabil abia recent, după ce au apărut primele indicii că terapiile cu amiloid s-ar putea dovedi eficiente. Anul trecut, ei au lansat un studiu internațional cunoscut sub numele de Tau NexGen. Ei recrutează 168 de participanți, toți fiind susceptibili de a dezvolta boala Alzheimer la o vârstă tânără - de obicei la 30, 40 sau 50 de ani - deoarece au o mutație într-o genă care îi determină să producă în exces amiloid-β.
Participanții sunt împărțiți în două grupuri, în funcție de faptul dacă au deja simptome de demență sau se așteaptă să dezvolte simptome în următorii zece ani (aceste persoane devin de obicei simptomatice cam la aceeași vârstă cu părintele de la care au moștenit mutația).
Tuturor participanților li se va administra lecanemab și un anticorp care reduce tau, dar în ordine diferită. Cei care nu prezintă simptome vor primi anticorpul anti-tau E2814 timp de un an, apoi li se va adăuga lecanemab; grupul simptomatic va primi lecanemab timp de șase luni și apoi li se va adăuga E2814. Cercetătorii care conduc studiul speră să poată folosi această configurație pentru a afla care sunt combinațiile optime de tratament.
În cele din urmă, în studiu vor fi incluse și mai multe medicamente anti-tau, iar primele rezultate ale studiului sunt așteptate după 2027. Tau NexGen este primul și, deocamdată, singurul studiu clinic în curs de desfășurare al unui tratament combinat pentru această afecțiune.
Alte studii
Un studiu similar, cu sediul în SUA, este planificat pentru boala Alzheimer sporadică, cu debut tardiv, care afectează persoanele în vârstă și reprezintă majoritatea covârșitoare a cazurilor. Institutul Național de Sănătate al SUA (NIH) ar trebui să decidă în următoarele câteva luni dacă va cofinanța acest efort, numit studiul ATP, în cadrul unui parteneriat public-privat cu companiile farmaceutice. În caz afirmativ, recrutarea ar putea începe anul viitor.
Multe companii farmaceutice și de biotehnologie dezvoltă terapii anti-tau, unele sub formă de anticorpi, altele folosind alte molecule mici sau abordări genetice mai noi pentru a bloca producția de forme patologice de tau. Co-liderul studiului ATP, Adam Boxer, neurolog la Universitatea din California, San Francisco, spune că mai multe dintre aceste companii și-au exprimat în mod oficial interesul de a participa.
Ca și Tau NexGen, acesta va fi un tip de studiu de prevenire. Participanții vor avea puține sau niciun simptom detectabil, dar vor avea dovezi din testele de sânge și scanări care arată că creierul lor conține plăci și semne timpurii de încurcături tau. Vor fi aproximativ 900 de participanți în 6 serii, care vor primi una dintre cele două terapii tau, fie singură, fie în combinație cu lecanemab, lecanemab singur sau un placebo.
Echipele de cercetare speră că tratamentul anti-tau va stimula beneficiile modeste ale lecanemab - și că, într-un cerc virtuos, prin reducerea încărcăturii plăcilor, lecanemab va crea condiții mai bune pentru ca terapia anti-tau să funcționeze.
Cheia testelor este o serie de noi biomarkeri sensibili - măsurători ale creierului sau ale sângelui care oferă o citire a stării bolii. Scanările cerebrale monitorizează prezența și gravitatea plăcilor amiloide și a încurcăturilor tau; testele pe sânge sau pe lichidul cefalorahidian măsoară multe alte molecule din lanțul patologiei, cum ar fi diferite forme de amiloid și tau.
Cercetătorii se așteaptă ca datele moleculare și clinice extinse pe care le produc să ajute la descoperirea mai multor informații despre mecanismele bolii Alzheimer.
”Dovezile de până acum indică faptul că tau este inițiatorul simptomelor Alzheimer, al dizabilităților și, în cele din urmă, al decesului. Dar această ipoteză trebuie să fie testată la om”, spune Boxer.
Testele privind terapiile combinate au unele dezavantaje: sunt complexe și costisitoare de gestionat. Boxer estimează că studiul ATP se va ridica la multe sute de milioane de dolari, în ciuda noilor biomarkeri, care fac studiile mult mai eficiente.
Cât costă tratamentele
Anticorpii înșiși reprezintă terapii costisitoare. Lecanemab va fi comercializat la prețul de 26 500 USD pentru un an de tratament. Aducanumab (vândut sub numele de Aduhelm în Statele Unite) a avut inițial un preț de 56.000 de dolari pentru un an de tratament, dar producătorii au înjumătățit prețul după proteste publice.
Medicamentele sunt, de asemenea, incomode pentru pacienți, deoarece trebuie să fie perfuzate la fiecare câteva săptămâni. Datele obținute în urma studiilor clinice sugerează că va fi nevoie de un tratament pe toată durata vieții pentru a ține Alzheimer la distanță, spune neurologul Paul Aisen, de la University of Southern California din San Diego, care este unul dintre liderii US Alzheimer's Clinical Trials Consortium.
”Boala pare să se relanseze atunci când perfuziile se opresc. Deoarece tratamentul pe termen lung cu anticorpi este nepractic credem că ar putea avea sens să menținem o stare de amiloid scăzut cu un medicament oral care blochează generarea peptide după ce anticorpii au îndepărtat plăcile”, spune el.
Astfel de compuși există. Începând cu anul 2010, cercetătorii au testat o serie de medicamente orale care urmăreau să reducă amiloidul din creier prin reducerea activităților uneia dintre cele două enzime, β-secretaza și γ-secretaza, care sunt esențiale pentru producerea acestuia. Dar toate aceste medicamente au eșuat în studiile clinice și interesul pentru ele a scăzut - până când au primit o a doua șansă.
Alte ingrediente
În 2018, un grup de companii farmaceutice a fost de acord să facă ceva neobișnuit în industria lor de obicei secretă. Au decis să împărtășească datele clinice confidențiale din șase studii clinice eșuate între ele și cu un grup select de specialiști care fuseseră reuniți de către Asociația Alzheimer, un grup de lobby pentru drepturile pacienților cu sediul în Chicago, Illinois.
Asociația dorea să învețe cât mai mult posibil din studiile clinice dezastruoase, fiecare dintre acestea testând un inhibitor diferit al enzimei β-secretase. Niciunul dintre medicamente nu a demonstrat beneficii - și, mai rău, multe dintre ele aveau efecte secundare toxice, inclusiv, în unele cazuri, o înrăutățire a cogniției. În loc să lase datele studiilor să se prăfuiască în spatele ușilor închise, asociația a dorit ca acestea să fie discutate în detaliu. Scopul, spune directorul științific al asociației, Maria Carrillo, a fost ”de a ajuta domeniul să înțeleagă mai bine biologiile legate de boli vizate de aceste medicamente experimentale”.
Documentul de analiză al grupului de experți, publicat în 2021, sugerează că boala ar fi putut fi prea avansată la participanții la studii pentru ca această clasă de medicamente să amelioreze simptomele și că doze mai mici ar putea evita efectele secundare.
Aisen crede că ar trebui să fie posibil să se utilizeze aceste medicamente în doze mici pentru a opri reapariția plăcilor - odată ce plăcile existente au fost eliminate cu ajutorul anticorpilor.
Un lot de studii clinice care au vizat γ-secretaza a eșuat, de asemenea,. Dar, în loc să abandoneze ținta, cercetătorii au lucrat la o abordare mai nuanțată. În loc să blocheze complet enzima - un instrument contondent care contribuie la efectele secundare toxice observate în cadrul studiilor - ei speră să îi schimbe comportamentul.
Un astfel de modulator, un compus dezvoltat în cadrul unei colaborări academice6, va fi testat în acest an în cadrul unui studiu clinic timpuriu. Medicamentul, care poate fi administrat pe cale orală, determină enzima să tranșeze amiloidul în proteine mai scurte, care nu sunt toxice și ar putea fi chiar protectoare. Studiul va fi sponsorizat de o nouă companie nou înființată, Acta Pharmaceuticals din Boston, Massachusetts, și finanțat de NIH.
Majoritatea medicamentelor luate în considerare pentru studiile combinate vizează amiloidul sau tau. Dar există și abordări mai timpurii care încearcă să îmbunătățească mecanismele naturale de apărare imunitară a creierului împotriva bolii Alzheimer. Încă o dată, cercetătorii au învățat multe de la familiile cu mutații genetice care le predispun la Alzheimer.
Mutația în cauză se află într-o genă numită TREM2, care produce o moleculă care se află pe suprafața microgliilor, războinici ai sistemului imunitar al creierului.
Un anticorp similar se află în faza incipientă a unui studiu clinic ca tratament individual.
Vaccinuri, gene și plasmă
Mai multe abordări pentru stoparea bolii Alzheimer ajung în testele clinice. Cercetătorii urmăresc să livreze molecule utile în creier - prin vaccinuri, vectori virali sau transfuzii de sânge.
La fel ca și medicamentele enzimatice, vaccinurile sunt reinventate, la mult timp după ce primul studiu clinic al unui vaccin anti-amiloid a fost oprit în 2002, când s-a observat o inflamație a creierului la unii participanți.
În prezent, există mai multe vaccinuri anti-tau și anti-amiloid în pregătire sau în faza inițială a studiilor clinice. Acestea cuprind fragmente din proteinele tau sau amiloid-β, alese și ambalate pentru a evita reacțiile inflamatorii grave. Acestea sunt concepute pentru a stimula sistemul imunitar al creierului să recunoască și să distrugă versiunile complete ale proteinelor și au fost concepute în principal pentru a preveni boala sau pentru a încetini progresia bolii timpurii. Oamenii de știință încearcă chiar să dezvolte vaccinuri care să atace atât tau, cât și amiloid-β.
Alți cercetători mizează pe terapia genică pentru a învinge formele de Alzheimer cauzate de mutații genetice.
Terapia genică nu va fi potrivită pentru toată lumea, deoarece mutațiile genetice cunoscute determină doar o mică parte din cazurile de Alzheimer. Dar conceptul de terapie de înlocuire a fost preluat și de alții. Compania Alkahest, cu sediul în San Carlos, California, a finalizat un mic studiu clinic care testează dacă factorii din sângele tinerilor ar putea să-i înlocuiască pe cei pierduți în procesul de îmbătrânire.
Vezi și: Vaccinul pe bază de ARN mesager împotriva cancerului de piele. Reduce decesele cu 50%
Unii cercetători au avut succes cu metode mai puțin sofisticate. De exemplu, un studiu de amploare, controlat cu atenție, a arătat că 18 luni de exerciții aerobice sau de stretching au blocat declinul cognitiv la persoanele cu tulburări cognitive ușoare, ceea ce susține valoarea menținerii unui regim de exerciții fizice în timpul tratamentului farmacologic.
Este prea devreme pentru a spune care dintre aceste potențiale noi terapii vor da rezultate, dacă este cazul. Majoritatea cercetătorilor consideră că tratamentul va trebui să fie personalizat: persoanele aflate în diferite stadii ale bolii vor avea nevoie de terapii diferite.
”Este minunat să vedem că se urmăresc atât de multe abordări plauzibile. Dar mai avem un drum lung de parcurs”, spune Aisen.
Cu toate acestea, gama de opțiuni care trec prin teste clinice este încurajatoare, spune Sperling.
”Iar noua noastră licărire de succes ne face să mergem înainte”, a spus Sperling.
Fiți la curent cu ultimele noutăți. Urmăriți DCMedical și pe Google News
Te-a ajutat acest articol?
Urmărește pagina de Facebook DCMedical și pagina de Instagram DCMedical Doza de Sănătate și accesează mai mult conținut util pentru sănătatea ta, prevenția și tratarea bolilor, măsuri de prim ajutor și sfaturi utile de la medici și pacienți.
